Der tödliche Virus aus dem ersten Teil hat sich nun auch an der Oberfläche von Raccoon City ausgebreitet und den größten Teil der Bevölkerung in fleischfressende Zombies verwandelt. Nur eine kleine Gruppe von Menschen hat überlebt. Geführt von Alice versuchen sie aus der Stadt zu flüchten. Um lebend aus der Stadt zu kommen, müssen sie es auch mit den hervorragend ausgerüsteten Truppen der Umbrella Corporation und deren stärkster Waffe 'Nemesis', einer von ihnen gezüchteten Killermaschine, aufnehmen.